【邱仁宗】加强涉及人的医学研究中对人类受试者的保护
由于环境和遗传因子的影响，疾病是伴随人的自然现象。随着人类活动领域的扩展，会接触到环境中新的可致病的物理、化学和生物因子，基因突变概率也会随之增大，人类会感染新的疾病。这要求人们研究疾病发生发展机理，不断探索、研发新的安全而有效的药物来治疗疾病，确保人的健康。研发新的安全而有效的药物必须用人类受试者，因为物种差异，即使动物试验证明所试新药安全有效，也不能由此推论用于人也安全有效。因此用人类受试者进行新药或其他治疗手段的临床试验是一道不可绕过的门槛。临床试验必须采用随机对照方法，以减少或避免其他因素的干预以及研究者和受试者的心理偏差。这种方法包括：随机选择参与者、对照、盲法，以及对试验所得数据的统计学处理。利用这种方法所得数据构成可证明新的治疗方法是否比现存最佳疗法更为安全有效的科学证据，病人的感觉以及医生的感觉都是主观经验，不能构成评判一种治疗方法是否安全有效的客观证据。我国古代医学反对用人类受试者进行新药试验，只允许医生自身进行试验，但这种试验并不能获得客观的证据证明新药是否安全有效。自从科学实验方法引进医学后，医生开始用人类受试者进行对疾病的研究和新药的研发，然而由于没有及时研讨其中伦理问题，制订相应的伦理规范，致使当时的参与研究的受试者（往往是智障者、儿童、少数族群、穷人等弱势人群）的健康受到严重的伤害，他们也不被告知参与试验，而且往往因被误导而以为是治疗。其中最为典型的是上世纪30-70年代美国公共卫生署和塔斯基吉学院在阿拉巴马州麦肯县对黑人梅毒病人所进行的长达40年的观察梅毒自然发展进程的研究，在研究过程中研究人员不告诉病人患的是梅毒，对他们也不进行治疗，也不告诉他们进行的是研究，结果在参加研究的399位黑人中28人死于梅毒，100人死于相关的并发症，40人的妻子感染了梅毒，19人的孩子感染了先天性梅毒。这种不合乎伦理的研究在纳粹德国达到了顶峰。在战后审判纳粹战犯期间，揭露了纳粹医生和科学家利用集中营的受害者进行了大规模的不人道试验，令全世界震惊。基于纳粹医生和科学家骇人听闻的罪行，1947年5月纳粹战犯审判委员会提出了规范医学涉人研究10点要求的《纽伦堡法典》，接着1964年世界医学会发表《赫尔辛基宣言》，1978年美国保护医学研究受试者的总统委员会总结包括塔斯基吉试验在内的不合伦理试验的教训，提出了在医学试验或研究中保护受试者的伦理原则和准则。在这些有关医学研究的伦理学文件中，明确了基本价值是保护受试者的权益和促进医学科研的健康发展，在二者有冲突时，保护受试者必须置于首位。我国改革开放后，当代先进技术广泛地被引入医学，人民对医疗卫生的需要日益增强，为保护人民健康，保障生产力，急需研发能够诊断、治疗和预防疾病的安全有效的新方法和新药物，也急需了解疾病的发生、发展和疗愈机理，因而使用人类受试者的临床试验和研究以史无前例的规模进行着。为规范这些试验或研究，1999年国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验质量管理规范》、2007年卫生部颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》。然而，对于涉及人的临床试验和研究缺乏整体的管理，对上述规定的执行力度也远远不足，因此出现了自2005年以来数百家医疗机构开展未经证明、不受管理的所谓“干细胞疗法”达数年之久的丑闻，而且屡禁不止，使无数病人的健康、精神和经济蒙受损失，前几年又发生“黄金大米”试验触犯我国法律，破坏已有规定，违反知情同意原则的丑闻。“亡羊补牢，犹未为晚。”此次，国家卫生和计划生育委员会拟制定《涉及人体的医学科学技术研究管理办法》，加强对涉及人的医学研究的整体管理是很必要的。
由于医学的对象是人，因此医学从它一诞生就与道德结下不解之缘。但传统的医学道德主要针对临床治疗过程中形成的医患关系；道德戒条主要根据经典或医学权威人物的名言制订而成。后来产生的医学伦理学与医德不同，在于医学中行为的规范，不管是已有的或建议的，必须要有伦理学的论证。也就是将医学中的行为规范建立在理性基础之上，即不“唯上”，不“唯书”，而“唯理”。由于上面所述的临床试验和研究的发展急需伦理规范，因此在总结历史教训基础上形成了新的学科分支，即研究伦理学。由于这一新的学科分支已经超越临床范围，因此人们往往喜欢用新的学科名称“生命伦理学”来代替医学伦理学。进入本世纪后，从SASS到禽流感种种新的流行病屡屡袭击人类，推动了公共卫生伦理学这一新学科分支的诞生。于是生命伦理学或新的医学伦理学，包括了三大学科分支：临床伦理学、研究伦理学和公共卫生伦理学。然而学科这种分化过程并未结束，还在更深层次进行，例如遗传伦理学、神经伦理学、纳米医学伦理学以及合成生物伦理学正在形成和发展之中。
生命伦理学（或医学伦理学）属于实用（或应用）规范伦理学学科，它是用伦理学的理论和方法探讨生命技术、生物医学、生物技术以及医疗卫生领域的人类行动规范，解决应该做什么（实质伦理学）和应该怎样做（程序伦理学）的伦理问题。与哲学伦理学不同，临床、研究和公共卫生实践中提出的伦理问题应该是生命伦理学的逻辑出发点。因此，对生命伦理学的探究不应该采取“放風箏”的模型，而是应该采取“骑单车”的模型。“放风筝”模型的支持者认为，只要建构一套完善的伦理学理论就可使所有实际的伦理问题“迎刃而解”。用比喻来说，就是培养一只好猫就可以抓尽世界所有老鼠：过去留下来的所有老鼠，现在在宇宙中存在的所有老鼠，以及未来世代的所有老鼠。实际的伦理问题的解决办法可通过从伦理学理论演绎出来。因此，“放风筝”模型无需考查实际的、现实的伦理问题如何发生，无需从具体问题的分析中找到伦理问题的解决办法。因此，这种模型的支持者认为，他们可以在封闭的书斋里，或在遥远的异国他乡，来指挥另一地方伦理问题的解决。反驳这种模型的最好例子是：“知情同意”这一目前广泛得到世界各国公认的伦理要求，是从哪一个伦理学理论推演出来的？这不是从任何伦理学理论推论出来的，而是从实践经验教训中总结出来的。一些伦理学家开的是“马后炮”，当这一要求总结出来后他们才说这是根据某某理论得出来的。“骑单车”模型要求我们从实际的伦理问题出发；关注在临床、研究（尤其新兴技术开发应用）和公共卫生实践中涌现的特定伦理问题及其特征。因为每一个伦理问题都是“定域的”（local），即当发生不知道该做什么和怎么办的问题时，总是有一定的社会文化情况。例如在我国人工流产不是问题，而在美国则是引起美国社会分裂的重要争端，甚至成为总统竞选的议题。
因此，生命伦理学（医学伦理学）的探究应该包含四个要素：第一，鉴定实践中的伦理问题。生命伦理学的第一步是鉴定伦理问题，将它们与科学/医学问题区分开来。科学/医学问题是能不能做的问题，伦理问题是该不该做的问题，法律问题是准不准做的问题。从众多的问题中鉴定出伦理问题是我们生命伦理学工作者的一项基本功。第二，对鉴定出来的伦理问题进行伦理学探究。进行伦理学探究的第一阶段是，在鉴定伦理问题后，设法找到解决伦理问题的方案、办法。这相当于作出科学发现的阶段(context of discovery)。找到伦理问题解法与作出科学发现一样，可采取多元方法，存在一些有引导性的建议，例如“具体问题具体分析”、“反思平衡”、“利弊得失的权衡”等。然而，大多数新的伦理问题的解决办法不是靠从理论、原则演绎出来。演绎法之不能，因为有义务冲突：在有些情况下履行救命义务与履行获得同意的义务相冲突，不能兼容。这时就要权衡哪一个更重要？即两害相权取其轻，选取伤害较小的选项。权衡的时候就必须考虑具体情况，利益攸关者的价值和利益，以及这些价值和利益优先次序的排列等。伦理学探究的第二阶段是，设法运用伦理学理论和原则及其利益攸关者可能后果的分析，对可能的解决方案或办法进行权衡和辩护，这就相当科学发现后的辩护阶段(context of justification)。对每一种可能的解决办法，提供可能的伦理论证和反论证；在论证基础上，在种种可能的解决方案或办法之中选择最佳的，形成制订行动规范的基础。第三，将探究结果转化为行动。在转化为行动中体制化非常重要：伦理学术研究成果转化为正式的政策或法律、法规、规章、准则；在行动中检验解决方案或办法或基于此制订的规范，修改和改进规范。正是对行动的强调使生命（医学）伦理学不同于其他伦理学领域/学科（如哲学伦理学、普通规范伦理学）。在转化过程中，生命伦理学工作者就要向科学家、医生、法律工作者、行政工作者学习，与他们合作、交流、沟通。在将伦理学探究成果转化为政策或法律、法规、规章、准则时，要考虑可行性，考虑与已有的法律、法规、规章协调。第四，根本目的是要实现关怀人（包括病人、受试者、医生、科学家）的生命、健康和权利，並善待动物、保护生态的根本目的。我们敦促医生、科学家在医疗、研究过程中保护病人和受试者，就是对自己最好的保护。
附：
人类成体干细胞临床试验和应用的伦理准则
卫生部医学伦理专家委员会
2010年9月
第一章 总则
第一条为加强人类成体干细胞研究和应用的伦理管理，使干细胞技术更好地为治疗人类疾病、增进人民健康服务，并切实保护病人和受试者的权利和利益。根据我国《执业医师法》、《人体器官移植条例》、《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》、《医疗技术临床应用管理办法》以及《药品临床试验管理规范》，参考国际干细胞研究协会（ISSCR）《干细胞临床转化（应用）指导原则》，特制定本伦理准则。
第二条人类成体干细胞是指人体各种组织或器官内具有自我更新和分化潜能的特定多能或专能细胞。它存在于人体的各种组织和器官中（如骨髓、皮肤、脂肪等），人胚胎组织或生殖细胞中，以及胚外组织（如羊水、脐带、脐带血等）中。诱导性多能干细胞（iPS 细胞），也属于成体干细胞的一种。成体干细胞及其衍生物对于一些不治之症和难治之症如肿瘤（白血病、急性淋巴瘤等）、早老性痴呆、帕金森病、糖尿病、脑瘫、截瘫等患者的治疗可能具有良好的前景，为科学家和广大公众所关注。
第三条人类成体干细胞（包括胚外组织来源的干细胞）移植技术，是指将患者自体（或异体）具有生物活性的成体多能干细胞或诱导分化成一特定的细胞类型后，移植到患者体内继续增殖，以修复损伤组织和器官。此项技术目前可分为三类：第一类，不在体外进行特殊技术处理的人类原代细胞或组织, 如造血干细胞、软骨细胞等，移植治疗血液系统疾病、角膜损伤和软骨损伤。第二类，经体外扩增和诱导分化培养等特殊处理的成体干细胞，如神经干细胞、间充质干细胞等用于一些疾病的临床试验治疗；第三类，经基因处理后的成体干细胞，如成体干细胞基因治疗、iPS细胞用于治疗，或以成体干细胞为载体的非医学目的干细胞移植。上述三类，第一类目前已属常规医疗。第二类处于探索阶段，还没有系统的安全性和有效性的科学评价，应鼓励积极开展规范的试验研究。第三类iPS 细胞尚在进行基础及临床前研究，临床试验尚不具条件，更不能应用于临床。非医学目的的成体干细胞移植应明令禁止。
第四条应用成体干细胞于临床治疗疾病的安全性和有效性目前尚未得到充分证明，必须首先按科学原则和伦理原则进行临床前研究和规范的临床试验。在临床试验证明其安全和有效并经必要的审批、准入前，不允许任何单位将成体干细胞作为常规治疗应用于临床。
第五条进行第二类或部分第三类（见本准则第三条）成体干细胞临床试验的机构应首先完成临床前研究，获得安全、有效和可控的实验证据后可申请临床试验，其临床试验方案须经省、市、自治区、直辖市卫生行政部门评审，同意后方可开展。
第六条成体干细胞的临床试验，必须建立在科学文献和包括动物实验在内的临床前研究基础上，整个试验设计、过程、数据的收集、处理等应科学严谨，符合普遍认可的科学原则，包括研究诚信原则。涉及人的生物医学研究不符合科学要求，也必然是背离伦理原则的。
第二章伦理原则
第七条不伤害/受益原则。成体干细胞临床试验前，成体干细胞产品应由有资质的第三方机构检验，如不合格（标准另定）不能进行。根据临床前研究的数据，对受试者可能的风险/受益比进行评估，风险应为最低程度，如风险大于最低程度，则应考虑其社会受益是否大得足以为试验辩护。临床试验中应努力使风险最小化，受益最大化。如风险大，而受试者个人和社会受益小，试验方案不予批准。
第八条知情同意原则。成体干细胞的临床试验，应向受试者提供充分的信息，客观地介绍可能的疗效、风险和毒副作用，并让受试者理解这些信息，给予充分的思考时间，然后作出自愿参加或拒绝参加的决定。受试者可在任何时候、以任何理由退出试验，且不受歧视。受试者的个人资料应严加保密。
第九条公正性原则。征召受试者时应制订公平的纳入和排除标准，对受试者的受益和负担要公正分配。
第十条公益原则。成体干细胞临床试验结果证明安全有效时，研究者应进行实事求是的科学总结并在专业杂志公开发表，研究者、资助单位和政策制订部门应充分考虑本项研究的社会公共利益，使社会利益最大化。
第十一条非商业化原则。采集临床试验用的成体干细胞，应坚持无偿自愿捐献，但可给予适当补偿。成体干细胞临床试验的费用应寻求相关部门或基金会资助，不允许向受试者收取费用。
第三章行为规范
第十二条严格区分临床前研究、临床试验和临床应用的界限，不能混淆。临床前研究和临床试验研究，是医药临床科学试验的两个重要阶段，只有经过这两个阶段的科学试验，取得安全性和有效性的充分证据，经过科学评估和伦理审查，并经国家医药卫生主管部门批准后，方可转化为临床应用。未经科学证明，未通过主管部门批准，即将成体干细胞以商业化形式进入患者市场，在公共媒体上刊登广告，进行虚假宣传，将对患者身体、心理和经济造成伤害，在伦理上是不能允许的。
第十三条成体干细胞的采集、处理和加工要有严格的质量控制。为确保细胞的质量和安全，必须对供者进行遗传病和流行病筛查；必须在充分安全无菌、符合药品生产质量管理规范（GMP）的环境下采集、处理和加工；必须使用标准化方案对整个生产周期进行监控，在分化和制作过程中，确保批号的均一性和验证方法，降低细胞来源的多样性，应规范分化和制作过程，严格测试其功能和最后产品的组成成份。为维持干细胞的稳定性，对其表型、核型、遗传及表观遗传进行基础分析和标记；必须高度关注多能干细胞在治疗中的致瘤性问题及毒性反应（包括主要器官的急性和慢性毒性反应）、细胞移植后的预期部位的血液生化改变和免疫源性；必须建立统一规范的移植标准，包括移植时机、移植途径、移植细胞数量及临床主要观察评价指标，以确保受试者的安全和所得数据能否确定移植的有效性。
第十四条成体干细胞临床前研究，是临床试验的必要前提。临床前研究要对拟作治疗用的干细胞的特征、进入靶点的途径、在体内作用机制、毒副作用及致瘤性等进行系统规范的研究（包括实验室和动物研究），以取得干细胞治疗技术安全性、有效性和可控性的科学数据后，方可进入临床试验。
第十五条成体干细胞的临床试验，是临床应用（转化）的必要条件。临床试验方案，应经省、自治区、直辖市级伦理委员会进行严格科学评审和伦理审查。伦理审查的主要内容为：
（1）用于试验的成体干细胞是否由有资质的单位提供，对所提供的干细胞及其衍生物的生物学特征是否符合科学标准应由第三方的科学鉴定报告。
（2）提供临床前成体干细胞研究（包括实验室研究和动物研究）有关安全性和有效性的数据、报告、科学评估。
（3）研究者的资格、经验是否符合试验要求。
（4）临床试验的科学根据、试验方案、试验目的和意义。
（5）受试者可能遭受的风险程度与试验预期的受益相比是否合适，对受试者在研究中可能承受的风险是否采取了保护措施。
（6）在知情同意过程中，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供的有关信息资料是否完整易懂，获得知情同意的方法是否适当，知情同意书是否合适。
（7）对受试者的资料是否采取了保密措施。
（8）受试者入选和排除的标准是否合适和公平。
（9）是否明确告知受试者应享有的权益，包括在试验过程中可以随时退出而无须提出理由且不受歧视的权利。
（10）受试者是否因参加试验而获得合理补偿，如因参加研究而受到伤害甚至死亡时，给予的治疗以及赔偿措施是否合适。
（11）研究人员中是否有专人负责处理知情同意和受试者安全的问题。
（12）对受试者在研究中可能承受的风险是否采取了保护措施。
（13）研究人员与受试者之间有无利益冲突。
第十六条成体干细胞的临床应用，必须实行严格的准入制度。根据卫生部颁发的《医疗技术临床应用管理办法》的规范，干细胞治疗属于第三类医疗技术，应由卫生行政部门严格控制和管理。未经卫生行政部门批准，不允许任何单位将成体干细胞随意应用于临床，并进行商业运作。
第十七条应用骨髓造血干细胞、外周血造血干细胞和脐血干细胞移植技术，用于治疗造血系统的疾病、肿瘤放化疗后造血损伤、自身免疫性疾病、放射病、遗传性疾病等，已开展数十年，其安全性和有效性已经得到科学的证明，已有成熟的管理办法，并已成为常规治疗，无需进行临床试验。
第十八条根据《赫尔辛基宣言》35条的精神，一些危重患者，在自愿同意的情况下，医务人员可用其自体或异体的成体干细胞作为一种试验性治疗或创新疗法提供给个别患者，试验性治疗不属常规临床试验，更不属常规临床应用。它应具备以下条件：
（1）试验性治疗的对象，应是个别晚期肿瘤或严重疾患，确实无其它更好的药物和医疗技术可供选择；
（2）临床医师应提出试验性治疗的书面计划，包括：选择成体干细胞治疗技术的科学合理性根据；有临床前研究的安全性和有效性科学数据；临床工作者的资质；患者确系自愿，有合格的知情同意书；有符合科学要求的干细胞技术操作设施；有治疗毒副作用的措施及处理并发症和不良反应的计划；有随访计划。
（3）临床医师应承诺利用他们从个别患者那里获得的经验来达到普遍性知识，为此其书面计划还应包括：用系统和客观的态度来确定治疗结果；将治疗结果，包括阴性结果和不良事件在学术会议或专业杂志上向医学界报告；以及在一些患者身上获得阳性结果后及时转入正式的临床试验（按第十五条规定进行）。
（4）书面计划须通过省、自治区或直辖市级伦理委员会的评审。
（5）试验性治疗一律不得向患者收费。
第十九条间充质干细胞是由间充组织组成的细胞，其分化程度较低，保留有丰富的原始状态的间充组织，在一定条件下可分化成新的细胞和组织。利用它作为成体干细胞的来源可减少排斥反应，应加强临床前研究，符合本准则第十五条相关规定和要求可申请进行临床试验。
第二十条成体干细胞及其衍生物，需要进行批量生产，并提供医疗市场的时候，属人类细胞的医疗产品，应严格审查，未经行政主管部门批准批准，不得进入医疗市场。
第二十一条严禁成体干细胞及其衍生物用于非医学目的，例如增高、增加智商或提高运动成绩等。
第四章监督管理
第二十二条成体干细胞临床试验证明其安全和有效后，转化为临床应用前，须经卫生部批准，取得准入资格后方可进入临床应用。
第二十三条 建立国家级干细胞研究和应用的专家委员会，隶属卫生部。建立严格的准入制度，对有资质的符合规范管理的医疗卫生单位，核发干细胞诊疗科室许可证，并及时向社会公告。对已获得准入的医疗卫生单位应定期进行检查和复审。未通过临床应用能力考核和伦理评估的医疗机构，禁止其从事任何种类干细胞治疗技术。
第二十四条省、自治区、直辖市卫生行政部门对辖区内成体干细胞的临床试验和临床应用负有管理、监督责任。
全国各省市医疗卫生单位、中国人民解放军和武警部队的医疗卫生单位，有关成体干细胞及其衍生物的临床试验和应用，均应遵循本伦理准则。
本准则实施之日起，凡不符合本准则规定的均应予以废除。
第二十五条医疗机构违反本准则在临床试验前提供干细胞疗法或以试验性治疗长期提供未经试验的干细胞治疗者，除勒令其停止干细胞治疗外，5年内不得申请《医疗机构临床应用管理办法》规定的第三类医疗技术应用以及干细胞治疗的临床试验。
第二十六条自本伦理准则批准之日起生效。
附 件
术语解释：
（1）干细胞（stem cell）：具有自我更新和多向分化潜能的一类细胞，在人和动、植物的生长发育过程中起着“起源或再生修复”作用的细胞，它是能够对合适的调节因子或微环境做出反应，而进行不同途径分化的细胞群。
（2）成体干细胞（Adult Stem Cell）:是从胎儿或成年组织来源的一类干细胞，如骨髓、皮肤、肠道、脂肪、肝脏、大脑、脐带、脐带血、胎盘等组织中均可提取的干细胞，它是组织发育和修复再生的基础，与胚胎干细胞“全能性”不同，具有一定的分化“可塑性”。
（3）成体干细胞衍生物（Derivatives Adult Stem Cell）：由成体干细胞衍生出的细胞和组织，如iPS细胞衍生出配子，称为衍生物。
（4）骨髓造血干细胞（Marrow Stem Cell）：从骨髓中提取的干细胞，称骨髓干细胞,包括骨髓造血干细胞、骨髓间充质干细胞等。
（5）脐带来源干细胞（Umbilical Cord Stem Cell）：是从脐带和脐带组织中提取的干细胞，包括脐带血造血干细胞、脐带来源的间充质干细胞。
（6）间充质干细胞（Mesenchyme Stem Cell）：是由间充质组织来源的具有干细胞特征的细胞，它的分化程度较低，在一定条件下可以分化为多种类型的细胞。
（7）诱导性多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cell, iPS cell）：通过转录调控因子或其它技术从体细胞重新编程获得的多能干细胞，称诱导性多能干细胞（ips,细胞）。
（8）临床前研究(Preclinical Study)：指医疗技术和药物进入临床试验前的研究，它包括实验室研究和动物实验研究，主要目的是为了提供医疗技术、器械和药物等干预措施在安全性、有效性和可控性方面的科学证据。
（9）临床试验(Clinical Trial)：即人体临床试验，是医学研究中的重要环节。《赫尔辛基宣言》中指出，医学的进步是以研究为基础的，这些研究最终必须包括涉及人类受试者的研究。它必须经临床前研究在安全性和有效性得到科学证据的情况下，方可进行临床人体试验，以对新的医疗技术或药物在人体的安全性、有效性作进一步验证。临床试验是临床应用的必要条件。
（10）试验性治疗或创新疗法（Experimental Treatment or Innovative Therapy）：《赫尔辛基宣言》第35条指出，当不存在已证明有效的治疗方法或治疗无效时，医生在取得患者知情同意后，为了挽救患者生命、恢复健康或减轻痛苦，可使用未经证实的或新的治疗方法和措施。试验性治疗不属于临床试验，更不属于临床常规治疗。
（11）临床转化(Clinical Translation):指一种新疗法或药物逐步转向临床应用的过程，这个过程包括：对组织或细胞在正常状态下的作用机制以及对特定疾病或功能障碍的作用研究；将研究所得的信息用于设计和研究对疾病或功能障碍的诊断、治疗和修复的临床应用。这一整个研发过程称为临床转化。
（12）临床应用(Clinical Application)：指一种新的医疗方法和药物在临床作为常规治疗的应用。它必须是经过临床前研究、临床试验（人体试验）等阶段，对人体的安全性和有效性得到充分验证，并经卫生行政主管部门或食品药品监督管理局（SFDA）依据有关法律或规定审查批准。