【邱仁宗】预防线粒体病新技术和所谓的“一父二母”
2013年6月26日英国政府批准利用三个人的DNA以及新的移植术和体外受精来产生一个避免从母亲方继承线粒体病的孩子，这是批准这项技术如此应用的世界上第一个国家。
线粒体是细胞质内的细胞器，成人体内的细胞可含有几百到数千的线粒体。细胞内线粒体数目多少取决于细胞或组织功能活动所需的不同能量。正常的线粒体功能活动和复制涉及细胞核内的基因和线粒体内的基因共同工作。一般细胞核内所含大约2-3万个基因占全部基因总数的99.9%，线粒体内所含的37个基因约占基因总数的0.1%，仅限于控制线粒体的活动。线粒体中13个基因是编码蛋白质的基因，与产生细胞能量有关。余下的24个基因协助这13个蛋白质基因产生蛋白质。维持身体生命和生殖所需的能量90％由线粒体提供。线粒体基因通过不同于核内基因的机制代代相传。我们从父母双方继承核内的基因。线粒体通过母系遗传，我们的线粒体DNA将我们与我们母系家庭的世世代代联系起来。近亲（如母亲、兄弟、姐妹、外祖母、姨母和舅舅）的线粒体DNA很可能几乎是同样的。线粒体DNA继承的这一特点对我们寻找离散家庭有用。男性也携带线粒体DNA，如果拥有高比例突变的线粒体DNA就会患线粒体病，但他们的线粒体病不会传给他们的孩子。精子内含线粒体，但在受精后当在受精卵内形成男性原核时父系线粒体退化了。
线粒体是一种严重的遗传病，该病进行性发展，可致残，可危及生命，引起胎儿小产和死产，婴儿、儿童和年轻人死亡，或在成年期引起迟发的症状。症状随年龄和疾病严重性而有很大差异。线粒体病可影响一个器官（例如失明或心力衰竭），也可累及多个器官。有些母亲患线粒体病但没有症状，她们也不知道自己携带了可引起孩子线粒体病的突变线粒体DNA。线粒体突变往往严重影响需要更多能量的身体器官。因此患该病的病人会在脑、心脏、肾脏和主要由肌肉组成的器官出现严重症状，包括：生长迟缓、肌肉协调丧失、肌肉虚弱、运动障碍、神经肌肉系统疾病或功能障碍、精神混乱、定向力障碍、记忆丧失、痉挛、自闭症、发育迟缓、学习障碍、听力或视力丧失、心脏病、肝病、肾病、呼吸疾病、胃肠道疾病、糖尿病、肾上腺功能障碍，以及免疫系统疾病。线粒体病可能由线粒体DNA突变引起。线粒体DNA的突变率约为核DNA的10倍。由于缺乏有效的DNA修复系统，线粒体的复制系统容易发生差错。在英国，出生的1/250孩子以及1/10000成人患有线粒体病，严重线粒体病患者在儿童中约为1/6500。另一些线粒体病则是由细胞核内DNA突变引起，现患率约为1/5000。
对于这种线粒体病，目前无法治愈，许多症状也不能治疗。2003年广州中山大学在人身上进行了原核移植术，将一位30岁经常小产的妇女卵的细胞核移植到一位健康供卵者的去核卵内。然后通过体外受精将该妇女丈夫的精子使这一混合卵受精，形成多个胚胎后将其中5个胚胎植入该妇女体内，该手术没有成功。该案例未提线粒体病，但他们做的是“原核移植术”（pronuclear transfer, PNT）。这项技术是待精子进入卵后，留下精子的细胞核（原核），但那时还没有与卵细胞核融合，在它们融合前将精子和卵的两个细胞核（原核）移植到线粒体正常的妇女的去核卵内，让它们在那里受精。另一种核移植技术称“母系纺锤体移植术”（maternal spindle transfer, MST）或“分裂中期II纺锤体移植术”（metaphase II spindle transfer）即将患有线粒体病的妇女A的卵细胞核取出，植入一个健康的，即没有患线粒体病的妇女B的去核卵内。这样就人工形成一个卵，其中细胞核是A的，细胞质是B的。用这个卵与A丈夫的精子进行体外受精（试管婴儿），这样就可预防生出的孩子患线粒体病。2009年科学家利用纺锤体移植术在猴子身上试验成功，2010年英国纽卡斯尔大学科学家成功地利用原核移植术将患线粒体病的妇女卵内细胞核移植到健康妇女去核卵内。但这项技术的应用在那时英国法律法规中是被禁止的。2012年9月英国政府启动伦理学咨询，授权纳菲尔德生命伦理学理事会成立专家组，经过6个月的探讨，作出这样的结论：“由于对避免患线粒体病的个人和家庭的健康和社会受益以及父母表示要生出与他们有遗传关系的孩子，经过权衡我们认为，如果这些新技术充分证明安全和有效，那么利用这些技术对家庭是合乎伦理的。”根据这个结论，2013年6月26日英国政府同意将这利用三人（夫妇加上捐赠健康卵的妇女）DNA的核移植技术合法化。
1999年国际人类基因组组织（HUGO）的伦理委员会（我当时是该委员会成员）曾专门讨论过这个问题，在该委员会通过的关于克隆问题的声明中指出，这项技术可预防孩子患线粒体病。这项新技术引起的主要伦理问题包括：
1、风险/受益比：这项技术比较新颖，用人工方法将母亲的卵细胞核或父母的原核和供体的线粒体置于同一卵内，它们之间会发生怎样的相互作用我们还不清楚。不管是PNT 还是 MST目前都要使用药剂（如诺考达唑和灭活仙台病毒），这些药剂虽然已使用了几十年，但仍缺乏对人类生殖的安全性数据。另外我们也不知道用MST 或 PNT 技术产生的孩子及其后代不得线粒体病的可能究竟有多大，原来突变的母系线粒体的残余传给孩子的概率有多大。但尽管如此，这项技术是唯一能预防孩子和后代不得线粒体病的方法，因此应该允许使用。但专家指出，在治疗前有4种理论上可能的结果需要衡量：妊娠的自发流产；由于医源性效应，胎儿受到的影响比线粒体病引起的更为严重；由于这种治疗的部分成功，胎儿受到的影响没有线粒体病引起的严重；治疗可能成功，妊娠一直到分娩，生出一个摆脱了线粒体病症状的孩子。应该将这4种可能的治疗结果充分告知病人，提供咨询，以便让病人作出知情的选择。同时决策者在管理该项新技术时也必须考虑到这4种可能。鉴于上面讨论的情况，一些专家建议将这种治疗纳入临床研究范围内，由具有较高资质的医疗机构和临床科研人员进行，对所生出的孩子要进行随访和终生监测。
2、遗传身份：用这项新技术生出的孩子在遗传学上不同于自然生出的孩子，遗传学上这种差异会不会影响孩子而后的发展以及与其父母的关系。也就是说，这些孩子究竟是谁？其实，利用这项新技术给所生孩子的线粒体遗传身份仅引入非常小的改变。供体妇女的线粒体与线粒体有突变的妇女的线粒体是非常相似的，所不同的仅在于有无线粒体突变基因。线粒体DNA并不影响同一性或身份，因为它并不携带与身份特征有关的遗传信息。这好比换了另一牌子的电池不影响照相机的功能一样。因此虽然这项技术改变了孩子的基因档案，但这对“这些孩子是谁“或他们的遗传身份没有影响。专家们认为与遗传身份相关的关键问题是，与不用这项新技术进行治疗相比较，这项技术是否维护了孩子有一个“开放的未来”的权利。
3、“重男轻女“。线粒体通过女性而不是男性传递下去，父母可能会考虑进行性别选择，宁愿生个男孩，这样即使移植后线粒体DNA有负面影响，也不会传给下代。甚至有些专家也建议这项技术仅用来生出男孩，以避免可能的负面影响遗传下去。这里应该区分个体父母的选择和社会的选择。就避免将移植后线粒体DNA可能发生负面影响遗传下去而言，父母的选择应该允许，但要将这种选择成为一种公共政策，就会有性别歧视的嫌疑了。
4、助推生殖细胞基因治疗。目前在科学界和生命伦理学界原则上认为体细胞基因治疗可以接受，生殖细胞基因治疗则尚有很大争议。这项新技术是生殖细胞基因治疗吗？认可这项新技术是否意味着就可以允许进行生殖细胞基因治疗？这项新技术应是生殖细胞基因治疗的一种，但在线粒体基因改变与细胞核基因改变之间有着明显的、实质性的、具有伦理学含义的界线，即前者不改变未来孩子的遗传身份和基因档案，而后者则会改变。这条界线使管理者有可能在它们之间作出法律上的区分，以便防止从改变线粒体基因这种生殖细胞治疗滑向改变细胞核基因这种生殖细胞治疗。
5、助推“基因增强”和“克隆人”。目前多数人认为，基因技术用于人应该是为了医学目的，即治疗和预防疾病，而不是为了非医学目的去增强或改变人的性状。可是这项技术合法化是否会推动人们进行基因增强，即在人的胚胎中用会产生“优良”性状的基因去代替“平常”性状的基因呢？甚至推动“克隆人”呢？这项新技术的目的完全是医学的，因此并不改变目前对“基因治疗”与“基因增强”的伦理讨论态势。其实，在讨论中人们已经在质询“基因治疗”与“基因增强”之间是否具有道德含义上的界线，也许更重要的界线是在医学目的（治疗、预防疾病）与非医学目的之间（制造超天才、超级运动员）。“克隆人”使用的是体细胞核移植技术，与这项新技术不同，其目的也迥然不同。因而，从这项技术滑向“克隆人”是可以在法律上和管理上防止的。
6、健康线粒体供者的地位。“一父二母”的提法是一种新闻炒作。线粒体DNA仅有13个编码蛋白的基因（总共也只有37个基因），而孩子的基因组（2-3万）都是从父母来的，仅仅更换了线粒体内的13个（或37个）基因。仅提供给孩子线粒体内13（或37）个基因怎能就成为孩子的母亲之一呢？目前专家们一致认为，这健康线粒体供者的13或37个基因，对所生出的孩子的个性特征没有任何影响。因此，线粒体供者与捐赠卵或胚胎者的地位不同，她们在生物学上和法律上都无权成为“第三位家长”或“第二位母亲”。
（作者惠寄。）